Das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung unter dem Förderkennzeichen 03INT703AB geförderte Projekt lief vom 1. Januar 2020 bis zum 30. Juni 2023 und wurde vom Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften (ISAS) in Zusammenarbeit mit dem Leibniz-Institut für Arzneimittelkontrolle (LDC) durchgeführt. Das übergeordnete Ziel war die Entwicklung oral verfügbarer, selektiver Inhibitoren der G-Protein-gekoppelten Rezeptorkinase 5 (GRK5) für die Behandlung von Herzversagen und pathologischer Herzhypertrophie. GRK5 ist eine Kinase, die im Gegensatz zu anderen kardialen GRKs unter Stressbedingungen wie chronischer Drucküberlastung oder Sympathikusaktivierung in den Zellkern verlagert werden kann und so zu einem maladaptiven kardialen Remodeling beiträgt. Vor dieser Arbeit waren keine selektiven GRK5-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung, und die meisten Forschungsarbeiten hatten sich auf GRK2 konzentriert.
Das LDC lieferte zwei Leitwirkstoffe, die durch eine proprietäre Screening-Plattform im niedrigen nanomolaren Bereich identifiziert wurden. ISAS führte eine umfassende präklinische Bewertung dieser Spitzenreiter durch. Es wurden In-vitro-Tests zur Bewertung der β-adrenergen Signalübertragung, der Kontraktilität, des arrhythmogenen Potenzials und der hypertrophen Reaktionen in kultivierten Kardiomyozyten durchgeführt. Diese Assays bestätigten, dass die Verbindungen die GRK5-Aktivität wirksam hemmen, ohne signifikante Off-Target-Effekte auf GRK2 oder andere Kinasen. In vivo wurden die Verbindungen in zwei Mausmodellen getestet: transversale Aortenkonstriktion (TAC), um eine Drucküberlastungshypertrophie zu induzieren, und ein Myokardinfarktmodell, um eine ischämische Verletzung nachzuahmen. Es wurden sowohl präventive als auch therapeutische Dosierungsschemata untersucht. Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Verringerung der linksventrikulären Masse und eine Verbesserung der Auswurffraktion im Vergleich zu den Vehikelkontrollen. Die Überlebensanalyse ergab, dass der Anteil der Mäuse, die den Endpunkt der Studie erreichten, in den behandelten Gruppen statistisch signifikant anstieg. Diese Ergebnisse zeigen, dass die pharmakologische Hemmung von GRK5 das pathologische Wachstum des Herzens abschwächen und die Funktion in akuten und chronischen Situationen erhalten kann.
Nach dem Erfolg in vivo wurden die Leitmoleküle chemisch modifiziert, um die orale Bioverfügbarkeit zu verbessern. Die oralen Derivate wurden im TAC-Modell therapeutisch verabreicht und vorläufige Daten deuten darauf hin, dass sie ihre Wirksamkeit bei der Verringerung der Hypertrophie und der Verbesserung der Herzleistung beibehalten. Detaillierte pharmakokinetische und Verträglichkeitsstudien wurden abgeschlossen, die eine günstige Absorption und ein niedriges Toxizitätsprofil zeigten. Im Rahmen des Projekts wurde auch eine Reihe von In-vitro-Assays entwickelt, die in künftigen Screening-Kampagnen eingesetzt werden können, um kardiotoxische Kandidaten schnell zu identifizieren und auszuschließen und so die präklinische Pipeline zu beschleunigen.
Die Zusammenarbeit zwischen ISAS und LDC war von zentraler Bedeutung für den Fortschritt des Projekts. Das ISAS stellte die Tieranlagen, die In-vivo-Expertise und die analytische Chemie zur Verfügung, während das LDC die Leitchemie, die Optimierung der medizinischen Chemie und die Verwaltung des geistigen Eigentums beisteuerte. Das Projekt wurde innerhalb des BIO.NRW-Konsortiums koordiniert, das den Datenaustausch erleichterte und die Arbeit mit anderen kardiovaskulären Forschungsinitiativen integrierte. Die Finanzierung durch das BMBF deckte alle experimentellen Kosten, Personal und Verbrauchsmaterialien ab. Das Projekt hielt sich an die geplanten Meilensteine und alle Arbeitspakete wurden planmäßig abgeschlossen. Die Ergebnisse dieser Forschung legen den Grundstein für die nächste Entwicklungsphase, in der die vielversprechendsten oralen GRK5-Inhibitorkandidaten für die klinische Erprobung bei Herzinsuffizienz und hypertropher Kardiomyopathie weiterentwickelt werden.